Genetická léčba

ODSTRANĚNÍ PŘÍZNAKŮ V RÁMCI SPEKTRA PORUCH AUTISMU

Příznaky Rettova syndromu lze u mutovaných myší odstranit

8. února 2007, Cincinnaty, Ohio - Nadace pro výzkum Rettova syndromu (RSRF) zveřejnila výsledky zlomové studie při pokusu zvrátit příznaky Rettova syndromu (RTT) u geneticky upravených pokusných myší. Závěry, zjištěné Adrianem Birdem, Ph.D. z univerzity v Edinburghu a předsedou vědeckého poradenského výboru RSRF, byly publikovány 8. února 2007 v internetovém magazínu Science Express. Rettův syndrom je závažné neurologické onemocnění dětského věku, které nejvíce z celého spektra autistických poruch postihuje i funkce motorické. Studii financovala RSRF, Wellcome Trust a Rett Syndrome U. K. /Jeans for Genes.

Kauzální mutace v MECP2 genu postihuje zejména dívky. Manifestuje se z plného zdraví v raném dětství zhoršením řečových dovedností, zhoršováním hybnosti i jemné motoriky rukou. Řada pacientek je posléze upoutána na vozík; pokud je chůze zachována, vyznačuje se nápadnou ztuhlostí dolních končetin. Běžné jsou také poruchy dýchání a třes připomínající Parkinsonovu chorobu.

Obnova plné funkce genu MECP2 u pokusných myší, vykazujících všechny příznaky RTT, odstranila třes, poruchy dýchání, pohybu a chůze během čtyř týdnů a to i u myší, kterým zbývalo již jen pár dní života.

"Stejně jako mnoho jiných lidí i my jsme očekávali, že podání genu MECP2 myším, které již byly nemocné, nebude fungovat" řekl profesor Bird. "Myšlenka, že byste mohli vrátit zpět základní součást i poté, co došlo k poškození mozku, a obnovit tak normální chování myši, se zdála nedosažitelná, neboť se předpokládalo, že nervové buňky, které se vyvinuly za nepřítomnosti klíčové součásti, jsou nezvratně poškozeny. Avšak dosažené výsledky jsou naprosto jasné a dávají tak naději těm, jež touto hroznou chorobou strádají.

Profesor Bird (Buchanan Professor of Genetics and Director of the Wellcome Trust Centre for Cell Biology, University of Edinburgh, UK) je ředitelem Wellcome Trust Centre for Cell Biology. Jako první identifikoval v roce 1990 protein MECP2 (produkt genu MECP2), který je považován za regulátor funkce ostatních genů ve smyslu „vypnutí" jejich funkce ve správnou dobu.

V roce 1999 objevil tým profesorky doktorky Hudy Zoghbi, z Ústavu molekulární a humánní genetiky, pediatrie, neurologie a neurověd na Baylor College of Medicine, že Rettův syndrom je způsobován mutacemi v genu MECP2. Mutace v MECP2 genu však byly později popsány i v případech dětské schizofrenie, klasického autismu a poruch učení. „Výsledky pokusu jsou neobyčejné a vztahují se nejen na Rettův syndrom, ale i na širokou škálu ostatních poruch, včetně schizofrenie a autismu. Úspěšná obnova normálních funkcí demonstrovaná na pokusných myších naznačuje, že můžeme-li vyvinout terapie zaměřené na nedostatky v MECP2 genu, budeme pravděpodobně schopni zvrátit neurologická poškození u dětí i dospělých, trpících Rett syndromem, autismem a podobnými neuropsychiatrickými poruchami" uvádí profesorka Zoghbi.

Pokusy o zvrat klinického obrazu byly uskutečněny v laboratořích profesora Birda v rámci výzkumného projektu Jacky Guyové. Za použití technologie známé jako Cre-lox recombination, vytvořila doktorka Jacky vložením "stop" kazety do genu myší model s nefunkčním MECP2 genem, čímž vznikly neurologické odchylky známé u RTT. Toto vyřazení funkce genu bylo možné kdykoliv zrušit vyjmutím "Stop" kazety z genu MECP2 a tím jej znovu aktivovat. Tato aktivace spočívala v „léčbě" speciálním medikamentem, který umožnil vstup enzymu "Cre" do jádra buňky a kazetu „odpojit".

Stejně zjevná jako ztráta defektního chování byla u pokusných myší i obnova klíčových elektrofyziologických funkcí mozku. To bylo zjištěno měřením LTP (long-term potentiation) jež umožňuje kvantifikovat schopnost neuronů reagovat na podněty. Dlouho se myslelo, že LTP odráží buněčné základy učení a paměti. Přesto vykazovalo měření LTP v mozku myší s RTT poruchy, které se úspěšně provedeným pokusem obnovily do normální funkce.

„Návrat neurologických poškození, uvedený ve významném článku asistentky Guyové a kolektivu, je překvapující, neboť příčina samotných projevů RTT se objevila hned zpočátku vývoje a očekávalo se, že bude trvalá. Zvláštní význam pak má obnova LTP, jež je nejlepším současným souvztažným jevem k učení a paměti. Tyto výsledky jsou velmi povzbuzující pro ty, kdo hledají léčbu, protože jim dávají naději, že příznaky nemusí být léčeny už v časných stadiích vývoje, ale samotný postup onemocnění může být zvrácen" říká Fred Gage, Ph.D. ze Salk institutu biologických studií.

„Udivující výsledky doktora Birda předznamenávají pro Rettův syndrom a ostatní poruchy ze spektra autismu novou éru. Tento pokus nás opravňuje k agresivnímu výzkumu dalších kroků na všech frontách, od objevování léků až po úpravy genů. Nadace pro výzkum Rettova syndromu se bude soustředit na vyčerpávající úsilí identifikovat a urychlit léčbu dětí i dospělých" uvedla Monica Coenraads, spoluzakladatelka a ředitelka výzkumu pro RSRF a matka mladé dcery trpící touto poruchou.

O Nadaci pro výzkum Rettova sydromu

Nadace byla založena koncem roku 1999 a je největším soukromým zdrojem prostředků vynakládaných na biomedicínský výzkum Rettova syndromu.

O Wellcome Trust

Wellcome Trust je největší charitativní organizací ve Spojeném Království a druhou největší charitativní organizací zdravotnického výzkumu na světě. Podporuje inovační biomedicínský výzkum jak ve Spojeném Království, tak mezinárodně a vynakládá kolem pěti set miliónů liber ročně na podporu těch nejbystřejších vědců s nejlepšími nápady. Wellcome Trust také podporuje veřejnou debatu na téma biomedicínského výzkumu a jeho dopadu na zdravý a spokojený život.

www.wellcome.ac.uk

překlad: Bronislav Lavecký, odborný konzultant: MUDr. Alena Zumrová, PhD.

Poznámky Alison Kerr k nové studii týmu pana Adriana Birda z Edinburghské University:

Únor 2007

Aktuální pokrok výzkumu prezentovaný tento měsíc Adrianem Birdem a jeho kolektivem posouvá léčbu Rettova syndromu na zcela novou úroveň. Výzkum ukázal, že u malého počtu myší se známkami Rettova syndromu (pozn. překladatele: myšleno mutovaných myší, nesoucích MECP2 mutaci), u nichž byla mutace MECP2 genu použitím speciální techniky „maskována", vede návrat genu k normální aktivitě k vymizení abnormálních klinických příznaků. Ačkoliv jsou myši velmi rozdílné od lidí, potřebují i ony správně fungující MECP2 gen. Při jeho mutaci dochází i u myší k obrazu, který se nápadně podobá Rettovu syndromu u lidí. Nový výzkum ukazuje, že stav myší, způsobený nedostatkem činnosti MECP2, se může významně zlepšit po „opravě" genu, tedy gen se stává znovu funkčním. To dává pevné základy pro šanci pro vývoj léčby, která v podstatě zmírní - možná vyléčí - abnormality, které se objevují u lidí s Rettovým syndromem, dokonce i při plně projevených známkách tohoto syndromu. Samozřejmě, výzkum musí pokračovat, aby byla vyvinuta léčba, která bude efektivní a bezpečná, a aby byl nalezen způsob, jak bude vpravena do mozku. Musí se vyvinout nové metody, vhodné pro pacienty s Rettovým syndromem a pokrok bude záviset na dalším vývoji včetně práce se zvířaty, jejichž mozek se více podobá lidskému. Hluboce věřím, že budou nyní poskytnuty nezbytné finanční prostředky na to, aby se pokračovalo v této velmi povzbudivé cestě.

překlad: Bronislav Lavecký, odborný konzultant: MUDr. Alena Zumrová, PhD.